Denis Leary igazi bostoni srácként élte gyerekkorát ír bevándorló szüleivel (Nora és Jon Leary). A bostoni Emerson College diákjaként szerzett színészi diplomát, majd a színház iránti szeretete ott is tartotta; tanárként dolgozott. Ezután egy comedy-műhelyt alapított Bostonban, majd a 80-as években standup comedy előadásaival turnézott Amerika-szerte.
A sors iróniája, hogy Leary-t Angliában érte a nagy áttörés, a „London Underground” tévékabaré házigazdájaként figyelt fel rá a világ a 90-es évek elején.
New Yorkban él családjával: feleségével, a forgatókönyvíró Ann Lembeck-kel és két gyermekükkel.